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PMC著作権表示ビジョン（バーゼル）2023年11月9日;7(4):72. doi: 

10.3390/vision7040072

非動脈炎性前部虚血性視神経症（NA-AION）：包括的な概要

マリア・レティシア・サルベタット¹、フランチェスコ・ペッレグリーニ¹、レオポルド・スパデア²、カルロ・サラティ³、マルコ・ゼッピエーリ^3、*

PMCID: PMC10661278 PMID: 

37987292

抽象的な

非動脈炎性前部虚血性視神経症（NA-AION）は、中高年における失明または重度の視力障害の最も重要な原因の一つです。片眼性の視神経乳頭浮腫と突然の無痛性視力喪失が、その特徴です。NA-AIONは視神経乳頭の虚血性梗塞によって引き起こされると考えられており、正確な病因は未だ不明ですが、その発症に関連するいくつかの危険因子と併存疾患が見つかっています。NA-AIONは一般的に、視神経乳頭が小さく、血管症の危険因子を有する50歳以上の患者に発生します。多くの治療法が提案されているにもかかわらず、NA-AIONに対する有効な薬物療法や外科療法、予防法は現在のところ存在しません。したがって、現在の治療戦略の目的は、根本的な修正可能な危険因子を特定し、可能な限り制御することで、患眼および健眼における新たなNA-AION発作の発症を予防することです。本研究の目的は、NAION の歴史、疫学、病因、病態生理学、危険因子、関連する合併症、臨床所見、診断検査、治療の選択肢、予後、および将来の研究を含む、NAION の徹底的な評価を行うことです。

キーワード:虚血性視神経症 (ION)、非動脈炎性前部虚血性視神経症 (NA-AION)、NA-AION の病態生理、NA-AION の危険因子、NA-AION の治療選択肢

1. はじめに

虚血性視神経症（ION）は、中高年者の失明や重度の視力障害の主な原因であり、視神経（ON）の虚血性障害の状態を指します[ 1、2、3、4、5、6 ]。

臨床的観点から、IONは前型（AION）と後型（PION）に分けられ、それぞれ視神経乳頭（OD）浮腫の有無によって臨床的に特徴付けられます。さらに、IONは動脈炎によって引き起こされる場合は動脈炎性（A-ION）に、動脈炎以外の原因で起こる場合は非動脈炎性（NA-ION）または特発性に分類されます[ 1、2、3、4、5、6 ]が、その病因と病態生理学は依然として議論されています[ 7、8、9 ]。

非動脈炎性前部虚血性視神経症（NA-AION）は、成人における失明や重度の視力障害の主な原因であり、50歳以上の患者における急性視神経炎の最も一般的な原因であり、緑内障に次いで2番目に多い視神経炎の形態である[ 10 ]。NA-AIONは視神経に影響を与える病状であり、突然で多くの場合は痛みを伴わない視力喪失をもたらします。この病状は通常片方の目に発生し、視神経への血流の阻害を特徴とし、その結果、損傷や視力障害が生じる可能性があります。NA-AIONは、巨細胞性動脈炎を伴い、より重度の視力喪失や失明を引き起こす可能性のある動脈炎性前部虚血性視神経症（AAION）とは異なります。NA-AIONは高齢者に最もよく見られ、高血圧、糖尿病、特定の薬剤などのさまざまなリスク要因に関連していることがよくあります。罹患した人の視力喪失を軽減するには、早期の診断と治療が重要です。

本研究の目的は、NA-AIONの疫学、病因、臨床症状、診断評価、治療法の選択、予後など、その概要を明らかにすることです。NA-AIONの歴史的背景に加え、病態生理学および危険因子に関する知見の現状についても考察します。また、NA-AIONの臨床症状に関連する徴候、症状、診断検査、臨床所見についても概説します。さらに、NA-AIONに対する様々な治療法（薬物療法と外科療法の両方を含む）と、NA-AION患者の予後についても紹介します。最後に、NA-AIONのケア、診断、予防に役立つ新たな研究分野についても考察します。

2. 歴史と用語

「虚血性視神経症」という用語は、長年にわたり医学文献で、視神経への血液供給不足を伴い視力喪失に至る病態を説明するために使用されてきました。NA-AION の「非動脈炎性」とは、この病態が動脈の炎症（動脈炎性前部虚血性視神経症、AAION など）を伴わないことを意味します。「前部」とは、損傷が視神経の前部、眼に近い部分で発生することを意味します。「虚血性」とは、視神経への血流制限を伴う NA-AION の中核メカニズムを強調するものです。「視神経症」とは、眼と脳をつなぎ視覚に極めて重要な視神経が障害されていることを意味します。NA-AION を取り巻く歴史的背景と用語を理解することは、NA-AION が独自の臨床実体としてどのように発展し、眼科学と神経学のより広範な分野の中でどのような位置づけにあるかを理解するために不可欠です。

NA-AIONの症例は、19世紀初頭の1817年にフランスの医師ジャン＝ピエール・サン＝イヴによって初めて記録されました。この疾患は、20世紀に眼科医がより詳細な記述を始めるまで、十分に理解されていませんでした。NA-AIONは、1935年にC・ミラー・フィッシャーによって徹底的に臨床的に記述され、発症が早いこと、痛みがないこと、および眼瞼浮腫との関連が強調されました。視神経乳頭（ONH）の虚血性障害を伴うNA-AIONの根本的な病態生理は、その後、画像診断法の進歩により明らかにされましたが、これらの進歩にもかかわらず、NA-AIONの正確な原因は依然として不明です[ 2、3、5、8、9 ]。サンダース博士は1963年にNA-AION症例を報告しましたが、「前部虚血性視神経症」という用語は1970年代初頭にソーハン・シン・ヘイレ博士によって初めて提唱されました[ 7 ]。研究の結果、この疾患は当初関連疾患と考えられていた巨細胞性動脈炎とは別の疾患であることが明らかになり、「非動脈炎性前部虚血性視神経症」という定義が導入されました[ 11 ]。

3. 疫学

NA-AIONは、50歳以上の成人における突然の痛みを伴わない視力喪失の主な原因の一つです。NA-AIONは中高年に最も多くみられる急性視神経症で、米国における年間発生率は10万人あたり2.3～10.2人と推定されています[ 10 ]。この疾患はヨーロッパ系の人々に多く見られますが、あらゆる人種や民族に影響を与える可能性があります。白人は他の民族よりもこの疾患を多く経験します[ 12 ]。黒人とアジア人における発生率は低いようです[ 10、13 ]。

これまでの研究では性別による素因は見つかっていないものの[ 10 ]、他の研究者らは男性との関連性を報告しており[ 12、14 ]、特にアジア人集団においてその傾向が顕著である[ 13 ]。

NA-AIONは一般的に50歳以上の患者に発症し、加齢とともに発症頻度は高くなります[ 10 ]。しかし、50歳未満の患者における発症率は珍しくなく、近年増加しています[ 15 ]。

NA-AIONには、高血圧、糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、特定の薬剤（バイアグラなど）の使用など、様々な全身的リスク因子が関連しています。多くの場合、NA-AIONは片眼のみに発症しますが、まれに両眼に連続して発症することもあります。NA-AIONは比較的よく見られる疾患ですが、正確な有病率と発症率は地域によって異なり、罹患したすべての人が医療機関を受診するわけではないため、報告が不足している可能性があります。

NA-AION の疫学的側面を理解することは、医療提供者と研究者が NA-AION の発生、リスク要因、およびその予防と管理の潜在的な戦略をより深く理解するために重要です。

4. 病因と病態生理

NA-AIONの正確な病因と病態生理については依然として議論が続いており[ 3 , 5 , 9 ]、組織学的に検査されたNA-AION症例の少なさも、その病態解明の不完全な一因となっている[ 16 ]。しかしながら、NA-AIONはOHNの急性循環不全、すなわち低灌流または低骨形成によって引き起こされ、その結果ON軸索の急性虚血性梗塞と網膜神経節細胞（RGC）の二次的アポトーシスが生じることが一般的に認められている[ 3 , 5 , 7 , 8 , 9 , 17 ]。

NA-AIONの主な原因は、視神経への血流低下であり、これが虚血（血流不足）につながります。NA-AIONの正確な病因は多因子ですが、全身的および局所的な複数の因子がその発症に寄与する可能性があります。NA-AIONのリスク因子には、高血圧、糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、動脈硬化症、特定の薬剤などが挙げられます。喫煙や心血管疾患もリスクを高める可能性があります。

NA-AIONにおけるONH血流供給の急性欠乏の発生を説明するために、全身性低灌流、夜間低血圧、血管けいれん、局所動脈硬化による血管閉塞、静脈閉塞、血栓症、塞栓症、または遠隔源からの複数の微小塞栓症など、いくつかの誘発因子が示唆されていますが、大部分の症例で正確な原因は見つかりません[ 7、8、9、17 ]。

さらに、健康な被験者を対象とした研究では、眼灌流圧レベルの変化にもかかわらず、ONH血流は血管自己調節機構によって比較的一定に維持されることが実証されていることを考慮すると[ 18 ] 、ONH血流自己調節障害、またはその作動範囲を超える誘発因子がNA-AIONの発症に重要な役割を果たしている可能性があることが示唆されています[ 1、7 ]。

NA-AIONは、通常、視神経乳頭（視神経乳頭）に血液を供給する後毛様体動脈の灌流が阻害されたときに発生します。この血流減少は、低酸素症（酸素欠乏）と視神経への栄養供給不足につながり、視神経の損傷につながります。視神経内で起こる一連の出来事は複雑で、炎症、腫脹、そして最終的には軸索損傷と網膜神経節細胞の喪失を伴います。急性期によく見られる視神経乳頭浮腫は、NA-AIONに特徴的な視神経乳頭腫脹（乳頭浮腫）につながる可能性があります。時間の経過とともに乳頭浮腫は消失しますが、NA-AIONの特徴である視神経乳頭萎縮と視野欠損が残ります。

ON の血管新生、神経組織の虚血性障害に関連する事象、および想定される NA-AION 病因シーケンスに関する洞察を以下に示します。

4.1. 視神経の血管新生

RGCの軸索によって形成されるONは、4つの部分から構成されます。眼内部分（ONHまたはODとも呼ばれます）、眼窩内部分、小管内部分、頭蓋内部分です。ONHは、解剖学的に明確に区別される3つの領域、すなわち前板部分、篩骨板部分、後板部分に分類されます[ 17 ]。

ONH は、内頸動脈の末端部に相当する眼動脈の枝、短後毛様体（SPC）動脈によって血管化されている。SPC 動脈は、眼動脈が ON と交差する際に眼動脈から発生し、10～20 の枝に分岐する。ONH の前層領域は SPC 動脈と網膜循環から派生した毛細血管によって血液が供給され、篩骨板は SPC 動脈によって直接、またはジン・アラー環を形成することによって血管化されている。後層領域は ON 表面を貫通する軟膜血管によって血液が供給されている [ 19 ]。層、前層、および後層領域の血管供給の間ではいくつかの相互作用が存在している [ 19 ]。その他の ON 部分は軟膜循環と眼動脈から発生する毛細血管から血液の供給を受けている [ 19 ]。

フルオレセイン蛍光眼底造影（FAG）、インドシアニングリーン蛍光眼底造影（ICG）、光干渉断層撮影血管造影（OCT-A）、レーザースペックル血流計、レーザードップラー血流計など、いくつかの機器によって体内のONH血流を推定できるが[ 20、21 ] 、体内のONH灌流の正確な量を測定する信頼性の高い臨床的方法はまだ利用できない[ 19 ]。

ONH血流は、平均全身動脈圧と眼圧（IOP）の差として定義される眼灌流圧（OPP）と直接関連していると考えられています[ 22 ]。定義上、全身性高血圧とIOP低下はどちらもOPPの上昇、すなわちONH血流増加を引き起こす可能性があります。一方、全身性低血圧または眼圧亢進はONHへの血流障害を引き起こす可能性があります[ 23 ]。

生理学的条件下では、全身動脈圧およびIOPの変化がある場合、ONHおよび網膜血流は、末端細動脈の平滑筋緊張の変化および毛細血管周皮細胞の収縮活動に主に関連する血管自己調節機構により、比較的一定に維持されます[ 1、17、18 ] 。血流自動調節の正確なメカニズムはまだ不明ですが、エンドセリン-1および一酸化窒素を含む血管内皮によるさまざまな物質の放出が、基本的な役割を果たしていると考えられています[ 18 ] 。さらに、動物実験では、自動調節はOPPの臨界範囲でのみ機能することが実証されており、サルでは30 mmHg以上と推定されています。OPPがこの閾値を下回ると、自動調節は無効になり、ONH血流はOPPに正比例します[ 1 ]。このシナリオはヒトにも当てはまる可能性があると考えられていますが、健常者および患者における自己調節機能を評価する臨床的方法はまだ確立されていません [ 1 ]。最後に、加齢、動脈性高血圧・低血圧、糖尿病、高脂血症、甲状腺疾患、脳血管疾患、OSAS、血管作動薬など、いくつかの要因がこれらの自己調節機構を阻害する可能性があります [ 1 , 17 , 18 ]。血管の自己調節機能の変化は、眼圧や動脈血圧のわずかな変化に対するONHの感受性を高め、ONH虚血の発症リスクを高める可能性があります [ 17 ]。

4.2. NA-AIONにおける仮説的病因配列

NA-AIONで想定される一連の出来事は以下のように要約できる[ 7、8、9、17 ]。

a. OHNの初期の一過性低灌流イベント。この仮説を裏付けるデータは以下のように要約できる。

• -まれに臨床的に証明されたヒトの急性NA-AION症例の組織学的標本では、ONHの板後部の虚血性梗塞が示されており、板状領域と板前領域がさまざまな程度に侵されていることが示されています[ 24 ]。OD虚血性浮腫は分水嶺領域に従って分布していませんでした[ 24、25、26 ] 。さらに、SPC動脈とその支流は、塞栓または血栓による明らかな機械的閉塞を伴わず、加齢に伴う変化のみを示しました[ 24、26 ] 。これらのデータは、SPC動脈の急性の一過性無灌流または低灌流とそれに続く再灌流が、おそらく最も頻繁に発生するNA-AIONの発症メカニズムである可能性を示唆しています[ 16 ]。しかし、Sohan Singh Hayreh医師は、NA-AION患者における上大静脈動脈の血栓塞栓性閉塞のまれな症例を報告している[ 7 , 11 ]。NA-AIONの低血圧型と比較して、血栓塞栓型はより重度の眼瞼下垂症（ONH）障害と、最終的な視力予後不良との関連が指摘されている[ 7 , 11 ]。
• -NA-AION 患者では、疾患の急性期に OD および乳頭周囲脈絡膜虚血がいくつかの方法で実証されています。
  1. フルオレセイン蛍光眼底造影（FAG）画像では、網膜色素変性症（OD）の全体的または部分的な虚血（症例の55～75%）と、頻度は低いが乳頭周囲脈絡膜虚血（症例の25%）の兆候が示されています。虚血性障害の重症度は、軽度の灌流遅延から重度の灌流障害までさまざまです [ 11、15、27 ] 。さらに、蛍光眼底造影による充填遅延は分水嶺分布をたどらなかった [ 27 ] ことから、NA-AION眼の微小循環障害は視索傍枝または乳頭内のその支流に影響し、上皮前頭動脈には影響しないことが示唆されます [ 27 ]。虚血のFAG徴候は、非虚血性網膜色素変性症腫脹では通常みられません [ 28 ]。このことから、血管不全がOD浮腫の二次的影響ではなく原因である可能性が示唆されます。
  2. インドシアニングリーン蛍光眼底造影（ICG）[ 29 ]およびレーザースペックルフローグラフィー[ 30 ]の研究では、ODおよび乳頭周囲灌流の低下が記録されている。
  3. 光干渉断層撮影（OCT）-血管造影画像では、急性および慢性NA-AIONに罹患した眼では健常眼と比較して、ODおよび乳頭周囲領域の血管密度が部分的または全体的に有意に減少していることが実証されている[ 31 ]。

これらのデータはすべてNA-AIONの病態生理における虚血の役割を支持しているが、血管閉塞の正確な部位は証明されていない[ 16 ]。

b. 早期にONH血液脳関門が破綻し、毛細血管透過性が亢進することで、臨床症状が現れる前にOD浮腫が発生する。この仮説は、以下のデータによって裏付けられています。

• -FAG画像における染色漏出の存在：急性NA-AION症例に特徴的なFAG所見には、早期OD分節性過蛍光と後期OD漏出（症例の50～70％）があり[ 11、15、27 ] 、ONH毛細血管透過性の亢進と一致している。
• -「初期の前臨床的NA-AION」の存在。これは、無症候性のOD浮腫を特徴とする臨床実体であり、自然に解消する可能性があり、これは梗塞を伴わない可逆的なONH虚血として説明されるか、数週間以内に明らかなNA-AIONに進行します（症例の25～45％）[ 32 ]。ONHの灌流障害を伴うNA-AIONの前症状期は、フルオレセイン蛍光眼底造影によって確認されています[ 15 ]。

c. 「コンパートメント症候群」による持続的な眼瞼下垂（ON）損傷：眼瞼下垂（ON）表面と篩骨板の間など、限定的で拡張性のない領域に発生する浮腫は、以下の要素を圧迫することで眼瞼下垂（ON）損傷を悪化させると考えられています。ON軸索（軸索質血流の閉塞）、毛細血管および動脈（軸索およびグリア組織の二次的虚血）、静脈血管（OD浮腫の増強）（悪循環）。「コンパートメント症候群」理論は、以下の観察結果によって裏付けられています。

• -急性NA-AION症例におけるヒトの組織病理学的研究では、ONH軸索虚血が特定の血管パターンに従わないことが示されており、血管領域に関係なく、軸索と血管の圧迫が損傷の大部分の原因である可能性があることを示唆している[ 24、26 ] 。
• -密集した外眼部、すなわち外眼径が小さく、カップ対乳頭比（C/D）が小さい外眼部（外眼径< 1.5mm、C/D < 0.2）は、「リスクのある乳頭」とも呼ばれ、NA-AIONの発症の素因または寄与因子であると考えられており[ 33 ]、NA-AION患者の約80%の反対側の眼にも発見されており[ 34 ]、特に50歳未満の患者に多く見られます[ 15 ]。
• -ODドルーゼンは、ONHでの軸索輸送の変化の結果として蓄積した石灰化物質の凝集体によって形成され、過度のOD密集を引き起こす可能性があり、特に50歳未満の患者におけるNA-AIONの発生と関連している[ 15、35、36 ] 。
• -最近行われた前向き比較OCT研究では、健常対照群と比較して、NA-AIONに罹患した患者は罹患眼と健常眼の両方で前脈絡膜肥厚と乳頭周囲脈絡膜肥厚が認められることが示されている[ 37 ]。これは、NA-AIONの発症に最適な部位は制限された拡張不可能な領域であるという仮説を支持するものである。

d. 虚血性障害部位における二次的な炎症は、軸索および毛細血管内皮細胞の損傷に寄与する可能性があります。ONH虚血に伴う二次的な炎症が軸索損傷および視力喪失を悪化させる役割は、以下の観察結果によって裏付けられています。

• -ON軸索とRGCの虚血性障害の細胞メカニズムを調べる試験管内研究と動物モデル研究では、死にゆく細胞がグルタミン酸と活性酸素種を放出して毒性環境を誘発し、さらなる細胞障害、アポトーシス、周囲組織の死をもたらすことが実証されており、初期段階を過ぎると細胞障害は虚血ではなく炎症に関連している可能性があることを示唆している[ 38 ]。
• -虚血性障害の領域で典型的に見られる好中球を介した細胞性炎症反応は、ONH梗塞部位の急性NA-AIONの実験動物モデルで実証されている[ 38 ]。
• -急性期または慢性期のNA-AIONが十分に証明されている患者のON標本では、ONHにおけるマクロファージを主体とした炎症が認められた[ 24、25、26 ] 。
• -最近の臨床研究では、NA-AIONと血清炎症マーカー値の上昇、特に好中球対リンパ球比、血小板数、全身免疫炎症指数の上昇との関連が実証されている[ 39 ]。

これらのデータは、炎症がNA-AIONの発症に役割を果たしている可能性を示唆しており、選択的な炎症反応の調節がNA-AIONの治療におけるアプローチとなる可能性を示唆している[ 39 ]。

e. 最終的な軸索およびグリア壊死、ならびにRGCのアポトーシスによる死。これまでの研究では、以下の知見が示されています。

• -げっ歯類と非ヒト霊長類のNA-AION動物モデルでは、レーザー光を用いて血管内光活性色素を活性​​化し、毛細血管血栓症を誘発することで、最終的にON軸索の消失とRGCのアポトーシスによる死が起こることが報告されている[ 40 ]。虚血誘発性RGC死は主に神経栄養因子の枯渇に関連していると考えられる[ 40 ]。
• -急性NA-AION症例のヒトの組織病理学的研究では、ONH軸索とグリア細胞の凝固壊死が示されており、慢性NA-AION期には重度の軸索損失が組織学的に実証されている[ 24、25、26 ]。
• -OCT画像を用いた複数の研究者らによる研究では、健康な眼と比較して、慢性期のNA-AIONに罹患した眼では視神経萎縮の進行により乳頭周囲網膜神経線維層（RNFL）の厚さが著しく減少し、逆行性黄斑症により黄斑神経節細胞層が著しく減少していることが示されています[ 41、42、43 ] 。

5. 危険因子と関連する合併症

NA-AIONは多因子疾患と考えられており、その原因となる事象、すなわちONHの急性虚血は、患者ごとに局所的および全身的リスク因子の異なる組み合わせによって引き起こされる可能性があります。NA-AION患者の70%以上が、予後や治療選択肢に深刻な影響を与える可能性のある既存のリスク因子および合併症を有していたと推定されています[ 12 , 14 , 44 ]。NA-AIONの予防とより良い患者転帰は、これらの疾患の早期診断と迅速な治療に関連していると一般的に考えられています[ 3 , 5 , 11 , 45 ]。

NA-AION発症の危険因子は、理論的には素因と促進因子[ 11 ]に分けられ、さらに「解剖学的変異、医薬品の使用、全身血管危険因子」に分類され、以下のものが含まれる。

• –高齢：NA-AIONは一般的に50歳以上の患者に発症し、発症年齢は57歳から65歳です[ 10 ]。NA-AION患者の約7.5～25%は50歳未満です[ 15 ]。いわゆる「若年者のNA-AION」はアジア人でより多く見られるようです[ 13 ]。
• –男性の性別：これまでの研究では性差は認められなかったものの[ 34 ]、最近の大規模メタアナリシスでは男性の性別とNA-AIONとの関連が認められ[ 14 ]、特にアジア人集団においてその傾向が顕著であった[ 13 ]。
• –白人：米国におけるNA-AION患者の95%は白人である[ 12 ]。黒人およびアジア人における報告された発症率は統計的に低い[ 10 , 13 ]。特に黒人は、椎間板ヘルニア（C/D）が大きい傾向があるため、この疾患の影響が少ない可能性がある。一方、椎間板の密集はNA-AION発症の最も重要な危険因子の一つである[ 12 , 14 ]。
• –乳頭混雑：乳頭混雑、すなわち直径が小さくカップ対乳頭比（C/D）が小さい（乳頭直径< 1.5 mm、C/D < 0.2）乳頭は、「リスクのある乳頭」とも呼ばれ、NA-AION患者の80～90％で他眼に見られ[ 33、34 ] 、 50歳未満の患者ではさらに高い割合で見られます[ 15 ]。乳頭混雑は、NA-AIONの病因における主要な原因因子というよりは、素因または寄与因子であると考えられています。実際、特に硬い篩骨板がある場合に小さくて混雑した乳頭に生じる局所的な腫脹は、コンパートメント症候群の状況において、ON軸索の二次的虚血を伴う毛細血管の圧迫を引き起こす可能性があると考えられています[ 3、5 ]。以前の著者らは、OCT画像を用いて、NA-AION患者においてC/D比が低いことが予後不良の指標であることを発見した[ 33 ]。発症時に他眼に眼窩内腔の混み合った状態が見られない場合は、特に眼窩内腔の混み合った状態が必須ではないA-AIONなど、別の診断の検討が必要である[ 46 , 47 ]。
• –視神経乳頭ドルーゼン：ODドルーゼンは、ONHでの軸索輸送の変化の結果として蓄積した細胞外物質の石灰化凝集体で構成され、OCTおよび眼底自己蛍光イメージングを使用して簡単に検出できます。ODドルーゼンは通常無症状で、偶発的な眼底所見として診断されます。一時的なONH循環障害によると思われる一過性の視覚障害、または緩徐に進行するVF低下、特に軸索の直接的な圧迫が原因と考えられる盲点の拡大、弓状欠損、および末梢抑制を伴う場合があります。まれに、ODドルーゼンは中心網膜動脈および静脈閉塞症やNA-AIONと関連しており、特に50歳未満の患者でよく見られます[ 15、35、37 ]。最近の多施設共同後ろ向き研究では、50歳未満のNA-AION患者において、OCT画像で確認されたODドルーゼンが症例の50%以上に存在することが示されました[ 35 ]。ODドルーゼンが過剰なODの密集を誘導することでNA-AIONを引き起こす可能性があると考えられていますが、なぜこれが比較的まれな発生であるかは不明です。
• –あらゆる原因による視神経乳頭浮腫：他のタイプの視神経乳頭浮腫もNA-AIONと関連していることが報告されており、例えば頭蓋内圧亢進によって引き起こされる乳頭浮腫の症例などがその例である[ 48 ]。
• –ONH栄養血管の血管異常：まれにNA-AIONの発症と関連していることが報告されている[ 7、12 ]。
• –急性および亜急性のIOP上昇：以前の症例報告では、NA-AIONが急性閉塞隅角緑内障による急性IOP上昇と関連付けられており、これはおそらく眼圧（OPP）が自動調節機能の臨界範囲を下回ることが原因であるとされています[ 49 ]。さらに、効率的な血管自動調節機構がない場合、IOP上昇によってOPPの低下が引き起こされ、結果としてONHの血液供給が損なわれると考えられています[ 18 ] [ 23 ]。たとえば、睡眠中の仰向けまたは側臥位でのIOP上昇は、おそらく上強膜静脈圧の上昇によるもので、特に夜間の動脈性低血圧、ディスクアットリスク、または血流自動調節障害がある場合には、ONHのOPPを大幅に低下させると考えられており、一部の感受性の高い被験者にONH虚血性発作を起こしやすくします[ 50 ]。 Yangらは、片側NA-AION患者の眼圧と全身血圧を測定したところ、患眼部を仰臥位から​​側臥位に体位変換した後に眼圧が有意に上昇し、眼圧上昇が減少することを発見しました。これは、姿勢誘発性の眼圧がNA-AION発症の危険因子である可能性を示唆しています[ 51 ]。この仮説を支持するものとして、NA-AIONのいくつかの症例が起床時に発現していることに注目すべきです[ 52 ]。したがって、睡眠中の体位との関連が考えられます。
• –急性動脈性低血圧および急性血液量減少エピソード： NA-AIONは、急性出血、ショック、および血液透析のまれな合併症として報告されています[ 53 , 54 ]。OPPが自己調節機構の臨界範囲を超えて急激に低下する急性全身性低血圧、または効率的な自己調節機構がない場合[ 18 ]は、ONHへの血液供給の著しい減少を引き起こす可能性があります[ 23 ]。
• –夜間全身動脈性低血圧：NA-AION発症時の急性視力喪失は症例の70％以上で覚醒時に気づかれることを考慮すると[ 52 ]、夜間低血圧はNA-AIONの促進リスク因子である可能性があり、特にいわゆる「より深い」被験者、すなわち、交感神経緊張の減衰により睡眠中に起こる生理的な夜間低血圧が正常な被験者よりも有意に高い被験者、または夜間に降圧薬を服用している患者でその可能性が示唆されています。夜間全身低血圧の有効な役割は不明のままで、議論の的となっています。NA-AION、POAG、NTG患者の24時間血圧データを比較したHayrehらは、夜間全身低血圧が感受性被験者におけるNA-AIONの発症に役割を果たしている可能性があることを示唆しました[ 55 ]。一方、Landauら[ 56 ]は、NA-AION患者と年齢、関連疾患、および薬剤をマッチさせた対照群の24時間血圧を比較し、2つのグループで同様に夜間の血圧低下がみられたが、NA-AION患者の朝の血圧上昇は緩やかであったことを発見し、これがNA-AIONの典型的な覚醒時の症状を説明できる可能性があるとしました。
• –メタボリックシンドローム：メタボリックシンドロームは、全身性高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、中心性肥満の臨床的特徴のうち3つ以上を含む臨床実体です[ 57 ]。メタボリックシンドロームとその構成要素は、血管構造の変化（動脈硬化症と動脈硬化）、血流障害、自己調節機能障害を引き起こす可能性があり、脳疾患と心血管疾患、および死亡率の上昇の危険因子です[ 57 ]。メタボリックシンドロームはNA-AIONのリスクを2倍に増加させることがわかっています[ 57 ]。NA-AIONは全身動脈性高血圧と有意に関連していることが実証されており、患者の35～50％に見られます[ 14、58 ]糖尿病は症例の5～25％に認められる[ 14、34、58、59 ]。高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、および動脈硬化症[60]。NA -AION患者（心臓）において、検出または治療されていない全身性高血圧と糖尿病は最も重要な基礎疾患である。
• –心血管および脳血管疾患：マッチさせた集団と比較して、NA-AIONを発症した患者は、脳卒中、一過性脳虚血イベント、心臓発作などの急性脳血管および心血管イベントのリスクが高く、血管イベントで死亡するリスクも高いことが実証されています[ 14、58、61、62 ] 。最近の後ろ向き研究では、、同様の合併症を持つNA-AIONのない患者と比較して、虚血性脳卒中を発症するリスクが3.35倍高いことがわかりました[61 ] 。NA-AIONと心血管および脳血管疾患との関連性は、眼動脈虚血性疾患の眼の徴候や症状が脳卒中や心臓発作の警告サインである可能性を強く示唆しています。
• –頸動脈狭窄：NA-AIONとの関連性は、以前の著者らによって実証されている[ 63 ]が、他の著者らによって否定されている[ 64 ]。NA-AION患者によく見られる内頸動脈サイフォン領域の狭窄がNA-AIONの病態に寄与しているのか、それとも萎縮組織による血流需要の減少によりNA-AION疾患の結果であるのかは明らかではない[ 63 ]。
• –慢性腎不全と透析：末期腎疾患とNA-AIONの関係は広く報告されており[ 65 ]、以下の説明が考えられます。これらの患者に典型的にみられる慢性高血圧はONH血流の自動調節を阻害する可能性があり、数回の血液透析治療を受けた患者にみられる二次的な慢性低血圧と貧血はONH灌流圧と酸素化を低下させ、いわゆる「透析関連NA-AION」を引き起こす可能性があります[ 65 ]。透析中の急性重症低血圧エピソードに関連する症例では、約25％の症例で両側同時NA-AIONの関与が報告されています[ 65 ]。
• –片頭痛： NA-AIONと片頭痛の間には、特に50歳未満の患者において統計的に有意な関連が認められている[ 15 , 66 ]。頭痛発作中または発作直後に典型的に発生する視力喪失は、ONH血管の血管痙攣に関連していると考えられている。以前の著者らは、片頭痛治療に使用されるβ遮断薬が血管調節機構を阻害することで、この血管痙攣効果を増強する可能性があることを示唆している[ 66 ]。
• –喫煙：喫煙とNA-AIONの関係については議論がある。過去の研究では関連性は認められなかったものの[ 7 ]、Chungら[ 67 ]は喫煙者は非喫煙者よりも有意に若い年齢でNA-AIONを発症することを発見した。
• –閉塞性睡眠時無呼吸症候群：閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）は、夜間の咽頭虚脱により部分的な気道閉塞が引き起こされ、睡眠中に低呼吸または無呼吸を繰り返す睡眠障害です。OSAS患者の夜間の一時的な呼吸停止により引き起こされる低酸素症、高炭酸ガス血症、急性血圧上昇は、冠動脈疾患、心不全、脳卒中、眼症状のリスクを高めることが実証されています。特に、OSASとNA-AIONの重要な関連性は文献で広く報告されています[ 68、69 ]。以前の研究では、NA-AION患者の最大89%にOSASがみられることが示されています[ 68、69 ] 。さらに、最近の大規模研究では、OSAS患者は対照群と比較してNA-AIONを発症するリスクが1.7～3.8倍高まることが報告されています[ 68 ]。最後に、OSASはNA-AIONにおける他眼障害の危険因子であると思われる[ 68 ]。OSAS存在下でのNA-AIONの病因は依然として議論されている。3つの同時発生メカニズムが提唱されている：一過性低酸素症、血流自己調節障害、および無呼吸エピソード中の頭蓋内圧上昇とそれに続くONHレベルでのOPPの低下[ 69 ]。いずれにせよ、CPAPを用いたOSAS治療が自眼または他眼障害のリスクを軽減できるかどうかはまだ不明である[ 69 , 70 ]。
• –高凝固状態および先天性または後天性血栓性素因：NA-AIONの発症と血栓性リスク因子との関係は不明であるが、いくつかのデータは、これまで検出されなかったいくつかの血栓性疾患がNA-AIONの発症に関連している可能性があることを示唆している。虚血性イベントのリスク[ 14 ]。高ホモシステイン血症は、50歳未満の患者の虚血性イベント（脳卒中、心筋梗塞、末梢血管疾患）に関連している。NA-AIONと高ホモシステイン血症の関連は広く調査されているが、不明である[ 14、71 ]。対照群と比較して、NA-AION患者はより高い血小板数およびより高い平均血小板容積を示し、より高い血小板活性化を示し、NA-AION患者における血栓前または高凝固状態を示唆している[ 39、72 ]。血小板糖タンパク質多型、特に血栓形成時に血小板と血管内皮との相互作用に重要な役割を果たすサブユニットをコードするGPIba遺伝子の多型は、NA-AIONにおける第一眼および第二眼の障害リスクの高さと関連している[ 73 ]。一方、NA-AIONとループス抗凝固因子、抗カルジオリピン抗体、血栓形成促進性多型（第V因子ライデン、アンジオテンシン変換酵素、およびアンジオテンシンII受容体多型）、プロテインCおよびSの欠乏、およびアンチトロンビンIIIの欠乏などの血栓症の他のリスク因子との関係は、散発的な報告では文書化されているものの、大規模研究では確認されていない[ 12、14 ]。
• –硝子体乳頭牽引：以前の著者らは、硝子体乳頭牽引（VPT）と完全または部分的な後部硝子体剥離（PVD）がNA-AIONの発生に関連している可能性があることを示唆しており[ 74 ]、そのため「乳頭硝子体剥離神経障害」という用語が提案されている[ 74 ]。根本的なメカニズムは、突然のVPTによる部分的または完全なPVDが軸索の動的伸張損傷を引き起こし、軸索の細胞骨格と膜の破壊と軸索質の流れの遮断を引き起こすことであると考えられている[ 74 ]。無症候性で可逆的なOD浮腫の発症、または神経障害の徴候と症状の比較は、軸索損傷の重症度に依存すると考えられている[ 74 ]。この一連のイベントは、軸索の弾力性が低下する高齢グループでより可能性が高いことが示唆されている。部分的なPDVと「乳頭硝子体剥離神経障害」がある場合、一部の研究者はVPTを切断するために経眼瞼硝子体切除術を実施し、治療を受けた症例でVAの増加に関して有望な結果を報告しました[ 75 ]。この問題は依然として議論されており、現時点では、臨床データと機器（OCT）データからNA-AIONの発症におけるVPTの因果関係を証明するのに不十分です[ 76 ]。特に、DPVとNA-AIONには有意に異なるリスク因子があり、PVDに関連する視覚症状（筋脱力および閃光）はNA-AION発現前には通常報告されず、NA-AION発症時にOCTで記録されたVPTの症例は報告されていないことが強調されている。さらに、NA-AION発症前の既存のPVDは頻繁に記録されている[ 76 ]。分節性OD腫脹および表面血管毛細血管拡張症を特徴とするVPT誘発性視神経症は、文献で以前に説明されており、「初期NA-AION」形態と混同される可能性のある別の臨床実体である可能性がある[ 76 ]。
• –合併症のない眼科手術または非眼科手術（周術期または術後または外科的NA-AION）：
  • a. 眼科手術に伴う周術期NA-AION：合併症のない白内障摘出術後、数時間、数日、または数か月（平均潜伏期6～12週間）後にNA-AIONを発症する症例報告がいくつかあり、いわゆる「白内障摘出後NA-AION」と呼ばれています[ 77、78 ]。Lamら[ 77 ]は、「白内障摘出後NA-AION」を発症した患者は、同じ手術後に反対側の眼で同じ形態を経験するリスクが3.6倍高いと計算しました。最近のレビューとメタアナリシスでは、白内障手術後のNA-AIONのリスクは術後1年以内で4倍高く、通常は6か月以内に発生し、1000～3000件の手術で発生率が1未満であることがわかりました[ 78 ]。これらの症例の発症機序はまだ明らかではないが、素因のある被験者において、術中の急性IOPスパイクによってONHのOPPが急激に低下するというのが、より可能性の高いメカニズムであると思われる。さらに、眼球後麻酔投与との重要な関連性が指摘されており、眼球後注射による血腫の遅延拡大が関与しているのではないかと仮説が立てられている[ 77 ]。術後数ヶ月後に発生する周術期NA-AIONの遅発型は、術後炎症に関連していると考えられており、この仮説は、これらの症例では手術合併症の頻度が高く、手術時間の延長や炎症の増強に関連しているという証拠によって裏付けられている[ 78 ]。最後に、血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬の合併症のない硝子体内注射後にNA-AION症例が報告されている[ 79 ]。このような症例では、硝子体内注射後の急性の短期的な眼圧上昇の他に、抗VEGFの血管収縮効果も示唆される可能性がある[ 79 ]。
  • b. 非眼科手術に関連する周術期NA-AIONは、最も一般的にはPION（症例の50％以上）であり、AIONはそれほど頻繁ではない[ 80 ]。IONに関連する最も一般的な外科的処置は、心臓手術と脊椎固定術である[ 80 ]。心臓バイパス手術は、最大1％の症例でNA-AIONのリスクと関連付けられている[ 80 ]。症状は、典型的には手術後1～2日で訴えられ、しばしば両側性（症例の60％以上）で重度であり、症例の50％以上でVAが光覚まで低下する[ 80 ]。脊椎および心臓手術における周術期IONに関連する危険因子は、男性、肥満、長い麻酔時間、失血、輸血、腹臥位、末梢血管疾患、貧血、糖尿病、および脳卒中である[ 80 ]。
• –薬物: NA-AION の発生には、次のようないくつかの薬物が関連しています。
  • a. ホスホジエステラーゼ5阻害薬（PDE-5i）：シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル（いずれもバイアグラ、シアリス、レビトラ）は、勃起不全や肺高血圧症の治療に広く処方されていますが、NA-AIONの発生と関連付けられています[ 81 , 82 ]。因果関係は依然として議論の的となっているものの[ 82 ]、これらの物質は、構造的に影響を受けやすいODの存在下で血管拡張を引き起こし、ONHへの灌流圧を低下させることで、NAIONのリスクを高めると考えられています。実際、報告された症例はすべて混雑したODを示していました[ 82 ]。
  • b. インターフェロンα：いくつかの研究では、インターフェロンα療法と通常は両側性のNA-AIONの発症との間に時間的な関連が報告されている[ 83 ]。示唆されている発症機序としては、インターフェロンによる全身性低血圧、またはOD循環内の誘導性免疫複合体沈着が挙げられる[ 83 ]。
  • 紀元前 アミオダロン：複数の著者が、NA-AIONとアミオダロン投与との関連を報告している[ 84 ]。アミオダロン治療に関連するNA-AIONは、ほとんどが両側性で、潜行性に発症し、高度性ではなく全身性のVF障害を呈し、視力喪失発症後数週間ではなく数ヶ月にわたりOD腫脹が持続すると報告されている[ 84 ]。アミオダロンで治療される患者は、一般にNA-AIONを発症する素因となる重篤な血管リスク因子を有することに注意することが重要である。アミオダロン療法との明確な関連性は不明である。
  • d. 経口避妊薬：経口避妊薬の使用は、NA-AION症例を含むまれな眼合併症と関連している[ 85 ]。
  • e. スマトリプタン：片頭痛に対するスマトリプタンの使用は、NA-AIONの発生と関連しており、おそらく薬剤の血管収縮作用によるものである[ 86 ]。
  • f. 心血管疾患治療薬：抗血栓薬、β遮断薬、スタチン、積極的な降圧療法、夜間の降圧薬投与は、NA-AIONの発症と関連付けられている[ 14 ]。これらの薬剤は、NA-AIONの素因または誘発因子となり得る血管リスク因子を有する被験者に使用されていることを考慮すると、因果関係は明らかに不明である。
• –感染症とワクチン接種： NA-AION症例は、梅毒、リケッチア、C型肝炎ウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ、単純ヘルペス、クラミジア・ニューモニエ[ 87、88 ]、およびCOVID-19疾患の原因物質である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症[89、90]など、さまざまな感染症の直後に報告されています。さらに、NA-AIONとインフルエンザワクチン接種[ 91 ]およびCOVID-19疾患との関連が報告されています[ 92、93 ]。発表された症例の大部分は、SARS-CoV-2ウイルス感染およびそのワクチンに関連しています[ 89、90、92、93 ]。NA-AIONとCOVID – 19感染またはワクチン接種との関係が結果的であるか、偶然の可能性のある原因メカニズムとしては、炎症性または自己免疫性血栓性細小血管症および内皮炎、血小板活性化による凝固亢進、レニン-アンジオテンシン系の調節異常による可能性のある重度の高血圧または低血圧エピソードなどがあげられる[ 89、90、92、93、94 ]。
• –遺伝因子： NA-AIONの発症における遺伝因子の役割は、まだほとんど解明されていません。遺伝因子との関連を裏付けるデータとしては、血小板糖タンパク質多型、特にGPIba遺伝子の多型が、NA-AIONにおける第一眼および第二眼の発症リスク増加と関連していることが報告されています[ 73 ]。NA-AIONのまれな家族性症例が報告されており、その一部はミトコンドリア遺伝子変異GA132Aと関連し、発症時期の早期化と両眼性発症の高頻度を特徴としています[ 95 ]。常染色体優性遺伝の第V因子ライデン変異は、遺伝性血栓症の最も一般的な原因の一つであり、NA-AIONの発症と関連しています[ 96 ]。 ACE I/DやMTHFR 6ìC677Tなどの特定のハプロタイプや遺伝子多型は、NAIONを発症するリスクが高いことに関連しており、この疾患には遺伝的素因がある可能性があることを示唆している[ 97 ]。
• –自己免疫疾患および炎症性疾患：NAIONは、巨細胞性動脈炎、狼瘡、サルコイドーシスなどの自己免疫疾患や炎症性疾患とも関連している可能性がある[ 98 ]。発症機序は炎症とONH栄養血管の損傷であると推定されている。
• –その他： NA-AIONの発症には、貧血、慢性閉塞性肺疾患、甲状腺機能低下症、加齢黄斑変性症、緑内障などの他の要因も関連していることが分かっています[ 14 ]。

6. 臨床徴候と症状

NA-AIONの特徴的な臨床症状は、扇状またはびまん性のONH浮腫を伴う、急性の片側性無痛性視力喪失（すなわち、視野欠損±視力低下）である[ 1、2、3、4、5、6、11、45 ]。

NA-AION の臨床兆候と症状は次のとおりです。

• –視力低下（VA）：視力は通常、次のようになります。
  • （ア） 急性
  • （イ） 片側性： NA-AIONにおけるVA喪失は、通常片側性である。他眼の障害は、同時または連続的に起こる可能性がある。両眼同時型はまれであり、通常は急性重度全身性低血圧、眼球外手術、または薬物摂取に関連する[53、65、80、83 ]。他眼の連続的な障害は、最初の眼の損傷から5年以内に症例の15～30％に発生すると報告されており、最初の眼の障害と2番目の眼の障害の間の期間は中央値7～12か月である[ 99 ]。対側眼でNA-AIONが連続的に発生し、片方の眼に突然の視力喪失とOD浮腫、対側眼にOD萎縮を伴う場合、いわゆる「擬似フォスター・ケネディ症候群」の臨床像を呈することがある。逆に、真のフォスター・ケネディ症候群は、片方の眼の圧迫性病因による蒼白な眼瞼下垂と、もう一方の眼の頭蓋内圧亢進による乳頭浮腫に起因する浮腫性の眼瞼下垂を特徴とし、急激な視力喪失の履歴はありません。
  • （ハ） 重症度は様々である。発症時のVAは10/10から光覚程度まで様々で、10/10は20～33％の症例で、5/10以上は50％以上の症例で、1/10以下は約20～33％の症例でみられる[ 34 , 100 ]。NA-AIONでは、発症時に非常に悪いVA（手の動き以上）は珍しく、3.5～14％の症例にみられ[ 101 ]、A-AIONを疑うべきである[ 46 , 47 ]。
  • （ニ） 70％以上の症例で覚醒時に気づく[ 52 ]
  • （ホ） 約2/3の患者では安定しますが、残りの1/3の症例では、VA低下は安定するまでに数日から6～12週間かけて着実または断続的に急速に進行性に減少することがあります[ 100 ]。視力低下が進行性の症例では、患者は朝目覚めたときに視力低下に気づくことがよくあります[ 11 ] 。進行型は、ONHレベルのコンパートメント症候群が原因で、栄養血管の圧迫とONHの二次的虚血を伴うと考えられています[ 7、8、9、17 ]。
• –片側性の急性安定または急速進行性視野（VF）欠損：診察時に必ず存在し、障害されたVF領域のぼやけとして説明される[ 11 ]。ONH損傷に関連するあらゆるパターンが存在する可能性がありますが、通常は下方の高度欠損と弓状欠損が症例の55～80％に発生し、さらに、症例の20～25％で中心暗点が認められる[34、102 ] 。NA-AIONで見られる最も一般的なVF欠損パターンは、相対的下方高度欠損と絶対的下方鼻欠損の組み合わせであると思われる[ 103 ]。NA-AIONにおける高度VF欠損の頻度は、ONHに栄養を供給する上皮前頭葉動脈が半円形に組織化されているという仮説を支持している[ 19 ]。症例の1/3で欠如する可能性があるが、VF欠陥は病気の発症時に常に存在するため、視野検査はNA-AIONで最も重要な診断検査である[ 11、103 ]。
• –OD腫脹：発症時に必ず存在し、NA-AIONの診断定義の一部である[ 2、4、7 ]。びまん性または分節性、充血性または蒼白の場合があり、時には明確に区別される水平線状の境界が存在する[ 104 ]。OD浮腫の発症は視力喪失と同時に起こると推測されている。何人かの以前の著者は、いわゆる「初期NA-AION」について記述している。これは、自然に解消する可能性のある無症候性のOD浮腫であり、梗塞を伴わない可逆的なONH虚血として説明され、症例の25～45％で数週間以内に明らかなNA-AIONに進行する可能性がある[ 32 ]。この臨床実体は、NA-AION患者の反対側の眼でも記述されている[ 105 ]。フルオレセイン蛍光眼底造影検査により、眼瞼下垂症（ONH）の灌流障害を伴うNA-AIONの前症状期が確認されている[ 15 ]。急性NA-AION期を特徴とする眼瞼浮腫は、通常6～11週間以内に解消する。眼瞼浮腫が存在している間、視覚はコンパートメント症候群の影響により減少し続ける可能性がある[ 7、8、9、17 ]。、視力喪失の発症から2～3週間後に発達し始める萎縮による扇状またはびまん性の眼瞼下垂蒼白に置き換わる[ 104 ]。11週間以上持続する眼瞼下垂浮腫は、圧迫性または浸潤性視神経症などの別の診断を示唆するものである。

AIONの末期には、シュナーベル海綿状変性と呼ばれる視神経の陥凹が生じることがあります。この病態は緑内障性視神経症（GON）にみられる病態と臨床的に区別がつかず、NA-AION型では比較的まれ（症例の2％）で、典型的にはA-AIONの慢性期（症例の92％）に発症します[ 106 ]。

• –相対的求心性瞳孔障害（RAPD）：これは片側性の場合によく見られますが、両側性の場合にも非対称に見られることがあります。
• –痛みがない：眼球運動に関係のない眼の不快感は、症例の8～12％で報告されている。眼瞼浮腫と痛みの共存はNA-AIONでは非典型的であり、他の診断を疑うべきである。例えば、患者が頻繁に頭痛を訴えるGCA、患者が眼球運動で悪化する眼痛を訴えることが多い特発性および脱髄性視神経炎（多発性硬化症および視神経脊髄炎）、免疫介在性視神経炎（サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症）、腫瘍性視神経炎（骨髄腫、胚細胞腫、線維性異形成、感染性視神経炎（細菌性、ウイルス性、TBC）[ 107 ]など。
• –他眼の混み合った眼瞼下垂症：80～90%の症例で、直径が小さく、生理的カップが小さいか欠落している眼瞼下垂症が観察されます。「混み合った」眼瞼下垂症は、NA-AION発症の重要な危険因子と考えられており[ 14 , 34 ]、特に50歳未満の患者ではその傾向が顕著です[ 15 ]。
• –乳頭周囲網膜出血：これは非常に一般的（症例の3/4）で、特に糖尿病患者によく見られます[ 15 ]。
• –色覚障害：色覚障害はON機能障害の敏感な兆候であり、他の眼疾患と比較して、視神経症ではVAレベルに関わらず色覚がより顕著に影響を受ける。NA-AIONでは、色覚は通常VA低下に比例する。対照的に、視神経炎患者ではVA低下よりも色覚低下が大きいのが特徴的である[ 108 ]。
• –光恐怖症：特に両眼性の場合によく見られる症状です[ 11 ]。
• –網膜細動脈のびまん性または分節性の狭窄：特に重症の場合によく見られる症状です。
• –黄斑浮腫および黄斑下液貯留も起こる可能性があります。
• –OD表面血管拡張は、特に糖尿病患者で時々見られることがある[ 15 ]。
• –綿毛状の斑点はまれです。
• –黄斑星を形成する硬い滲出液はまれであり、神経網膜炎などの他の臨床状態を示唆するものである。
• –毛様網膜動脈の同時閉塞は例外的である[ 109 ]が、A-AIONの典型的な特徴である[ 46,47 ]。

50歳未満のNA-AION患者は珍しくなく、NA-AION症例の7.5～25%を占めています[ 15 ]。また、アジア系住民でより多く報告されています[ 13 ]。いわゆる「若年NA-AION」には、以下のようないくつかの特徴があるようです[ 15 ]。

1. 関連性が高いもの：約 88% の症例で存在し、症例の 25% で唯一の危険因子である混雑した OD、腎不全および透析、片頭痛、糖尿病、全身性高血圧、および凝固亢進状態。
2. 同側眼の再発率が高い;
3. 他眼への転移は症例の約40%でより多くみられます。50歳未満の患者における他眼への転移に関連する危険因子は、糖尿病、貧血、慢性腎不全でした。
4. OD虚血のフルオレセイン血管造影所見はより頻繁にみられる。

7. 診断と鑑別診断

7.1. 診断

NA-AIONの診断は主に臨床的であり、通常は以下の臨床的特徴に基づいて行われます：急性の片眼性無痛性視力低下、RAPDの存在、扇状またはびまん性の眼窩浮腫、乳頭周囲出血、弓状または高度のVF欠損。患者の病歴と他の病因の可能性を除外することが極めて重要です[ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 45 , 110 ]。

NA-AIONの診断を強く示唆する発症時または臨床経過中の典型的な臨床特徴と、NA-AION以外の診断を調査し除外することを示唆する非典型的な特徴を表1にまとめた。

表1.

NA-AION の典型的および非典型的な臨床的特徴。

兆候または症状	典型的な	非定型
患者の年齢	50年以上	50年未満
視力喪失の発症	急性	急速に連続的または徐々にゆっくりと進行する
発症の側性	一方的な	両側同時または順次
視野欠損	高度または弓状	中心暗点、同名半盲など
OD浮腫	分節性、6～11週間以内に退行	充血、白っぽい白濁、6～11週間以上持続
発症時に同側の眼をODする	小型C/D	正常または大きなC/D
乳頭周囲出血	一般	珍しい
相対的求心性瞳孔障害	現在	不在
眼の痛み	不在	存在し、眼球運動により悪化する
前兆症状	珍しい	一般的（黒内障真正、複視）
関連する眼の所見	ODドルーゼン、高血圧または糖尿病網膜症	黄斑星状眼瞼、眼球突出、眼瞼または眼球運動の異常
血管リスク因子の存在	一般	不在
関連する全身症状	不在	発熱、倦怠感、顎跛行、頭痛、側頭動脈の異常
病気の経過	2週間以内に安定	再発性発作
CS療法への反応	不明瞭	現在
MRIによる脳と眼窩の所見	なし	視神経の増強または鞘

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OD = 視神経乳頭、C/D = カップ対乳頭比、CS = コルチコステロイド。

7.2. 急性期NA-AIONにおける鑑別診断（DD）

急性NA-AION期には、片側性または両側性（頻度は低い）OD腫脹の他のすべての原因を調査し除外する必要がある[ 111 ]、特に非典型的な臨床的特徴が存在する場合は除外する必要がある（表1）。

特に除外すべき臨床実体は以下の通り（表2）。

表2.

NA-AION、A-AION、視神経炎、前眼窩病変の鑑別診断。

臨床的特徴	ナアイオン	アイオン	乳頭炎	眼窩病変
患者の年齢	いずれか、50歳以上が最も多い	50歳以上、最も多いのは70歳以上	いずれか、若年層で最も多くみられる	どれでも
性別による偏愛	男	女性	女性	どれでも
視力喪失の発症	急性	急性、VA低下*	半急性	徐々にゆっくりと進行する
発症の側性	一方的な	片側または両側（症例の30％）	一方的な	一方的な
視野欠損パターン	高度または弓状	高度または弓状	中心、中心盲腸、弓状	弓状、末梢
OD浮腫	あらゆるタイプ、分節性、OD萎縮への進行	白亜白色、分節性、ODカッピングへの進化	軽度、充血、OD萎縮への進行	顔色が悪くなり、4～6週間以上持続し、OD萎縮へと進行する
発症時に同側の眼をODする	小型C/D	正常または大きなC/D	正常または大きなC/D	正常または大きなC/D
乳頭周囲出血	一般	一般	珍しい	珍しい
相対的求心性瞳孔障害	現在	現在	現在	現在
眼の痛み	まれ（症例の10～15％）	一般的（症例の75％）	一般的（症例の95％）、眼球運動により悪化	一般
前兆症状	珍しい	一重黒内障および/または複視 (症例の 30%)	珍しい	珍しい
関連する眼の所見	ODドルーゼン、高血圧または糖尿病網膜症	綿状白斑、網膜中心動脈閉塞症または毛様網膜動脈閉塞症	眼内炎症、網膜血管炎の可能性	眼瞼下垂、眼球突出、まぶたおよび眼球運動の異常
血管リスク因子の存在	一般	一般	珍しい	珍しい
関連する全身症状	不在	発熱、倦怠感、顎跛行、頭痛、側頭動脈の異常**	知覚異常、複視、運動失調、筋力低下、全身性疾患	全身性悪性腫瘍の兆候が存在する可能性がある
病気の経過	頻繁な自然視力回復	まれに自然視力回復、予後は重篤	頻繁な自然視力回復	次第に悪化する
OD虚血のFAG特徴	一般	一般的かつ重篤な	不在	不在
漿液性ESEおよびCRPレベル	普通	かなり高い	普通	普通
MRIによる脳と眼窩の所見	なし	ON鞘と眼窩脂肪の増強	ON増強；脱髄の兆候が頻繁に現れる	眼窩圧迫病変の存在
CS療法への反応	不明瞭	現状では、さらなる視力低下と全身合併症の防止	視力予後は良好である	不在

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NA-AION = 非動脈炎性前部虚血性視神経症、A-AION = 動脈炎性前部虚血性視神経症、OD = 視神経乳頭、C/D = 視神経杯対視神経乳頭比、ON = 視神経、CS = コルチコステロイド、CRP = C反応性タンパク質、* = 発症時の VA ≤ 対指が 50% を超える症例、** = A-AION の 25% は「潜在性」、つまり全身症状がない。

a. A-AION： 50歳以上の患者でAIONの診断が疑われる場合、最初の基本的なステップはA-AIONを除外することです。A-AIONはほとんどの場合、巨細胞性動脈炎（GCA）が原因であり[ 11、110 ] 、これは視力と生命を脅かす状態であり、眼科における医療上の緊急事態の1つです。迅速な診断と高用量ステロイド療法による治療は、確かに関心のある眼のさらなる視力低下を防ぎ、他眼の病変や重篤な全身合併症のリスクを軽減する可能性があります[ 46、47 ]。

GCAは自己免疫性疾患であり、感染性病原体、特に水痘帯状疱疹ウイルスとの関連を示唆するいくつかの特徴を有する[ 46 , 47 ]。T細胞を介した肉芽腫性全身性血管炎を引き起こし、主に中型および大型動脈を侵し、眼においては特に上大静脈（SPC）動脈を侵す傾向が強く（症例の20％）[ 47 ]、上大静脈動脈の血栓性閉塞と眼瞼下垂（ONH）虚血を引き起こし、これらは広範な組織病理学的所見を示す[ 16 ]。

A-AIONはNA-AIONに比べて発生頻度が大幅に低く、50歳以上の患者における年間発生率は人口10万人あたり0.36人と推定されています[ 1、11、46、47 ] 。A – AIONの臨床症状はNA-AIONと類似しており、急性の片側VA喪失とOD浮腫を呈します。いずれにせよ、患者の年齢が若い、男性、初期の視力が良い、他眼にリスクのあるODがある、自然視力回復が良いといった場合は、一般的にNA-AIONの診断につながる傾向があるのに対し、高齢、女性、発症時の視力が悪いが一過性黒内障や複視が先行することが多い、疼痛や全身症状がある、眼瞼浮腫の全身徴候がある、ODのFAG特徴、脈絡膜虚血がある場合は、A-AIONの診断が示唆される[1、11、46、47]（表1および表2）。RAPDを伴いOD浮腫を伴わない急性VA喪失はPIONを示唆する。この場合、非動脈炎性PIONは非常にまれであるため、 GCAを除外することが極めて重要である[ 5 ]。

A-AIONの診断特徴には以下が含まれる[ 1、11、46、47 ] 。

1. 白っぽいOD浮腫
2. FAG で示される SPC 動脈閉塞: A-AION では、OD と乳頭周囲脈絡膜の両方で重度かつ拡散した充填遅延が示され、乳頭周囲枝と脈絡膜枝への分岐前の SPC 動脈レベルでの血流障害を示唆します。
3. 関連する毛様網膜動脈閉塞の存在。
4. GCAの診断的特徴である治療前の赤血球沈降速度（ESR）とC反応性タンパク質（CRP）の異常に高い値は、いわゆる「炎症マーカー陰性」のGCAがまれにしか発生しない場合でも、生検陽性GCAの同定とA-AIONと他の視神経症との鑑別の感度がそれぞれ86％と97.5％示されている[ 112 ]。

側頭動脈生検はA-AION診断のゴールドスタンダードであり、疑わしい場合は必ず実施すべきである。A-AIONでは高用量ステロイドの経口または静脈内投与が必須であり、診断が疑われたら直ちに開始し、症状、CRP、およびESRを判断しながら、数ヶ月から数年かけて非常にゆっくりと減量すべきである[ 113 ]。ステロイド関連の副作用がある場合は免疫抑制療法を考慮するべきである[ 113 ]。A-AIONの予後は一般に厳しく、ステロイドで視機能が改善するのはわずか4%の患者で、ステロイドを使用しても視力が悪化する患者は4%である[ 1、11、46、47 ] 。未治療の症例では数日から数週間以内に約50%で他眼への浸潤が起こる[ 1、11、46、47 ] 。

b. 乳頭炎（前部または眼内視神経炎）：前部または眼内視神経炎（ONH）は、片側性の急性VA喪失およびVF欠損、RAPD、OD浮腫、および疼痛を特徴とするONの急性炎症です。特発性、脱髄性（多発性硬化症および視神経脊髄炎）、感染性（細菌性、ウイルス性、結核性乳頭腫症）、免疫調節性（サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症）、腫瘍性浸潤性（骨髄腫、白血病、リンパ腫、胚細胞腫、線維性異形成）など、様々な病型に分類されます[ 107、114 ] 。最も一般的な乳頭炎は、特発性、脱髄性、および抗体介在性（アクアポリン-4および抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG））です。特発性視神経炎の患者は発症から15年以内に多発性硬化症を発症する確率が50％である[ 107、115 ]。

NA-AIONと視神経炎は、成人における最も一般的な急性視神経症であり、片側性視神経浮腫の最も一般的な原因である[ 111 ]。最も重要なのは、これらの臨床プロファイルが重複する可能性があるため、臨床的な鑑別が困難な場合があることである[ 114、116、117 ]。しかし、年齢が若い、女性、初期の視力が良好、充血性視神経浮腫、中心暗点、眼球運動時疼痛、視神経虚血のFAG特徴がない、VAの早期回復、および静脈内ステロイドによる治療に対する良好な反応と全体的に良好な長期予後は、一般的に視神経炎の診断につながる。一方、高齢、男性、初期の視力低下、高度VF欠損、視神経炎の部分的浮腫、疼痛の欠如、視神経炎のFAG徴候および/または乳頭周囲脈絡膜虚血の存在、VAの改善が少ない長期予後不良、ステロイドに対する反応不良、全身性高血圧または糖尿病の存在は、NA-AIONの診断を示唆する[ 114、116 ]（表1および表2）。RizzoとLessellは、NA-AION患者のうち8％が疼痛を訴え、26％に中心暗点があり、視神経炎患者の10％に高度VF欠損があったと報告した[ 116 ]。 MOG関連視神経炎の患者は、発症時に典型的な視神経腫脹と出血を示すが、NA-AION患者とは異なり、大部分の症例で視機能は急速に回復し、最終予後は良好である[ 116、117 ] 。

c. 糖尿病性乳頭症：この臨床実体の診断において現在認められている基準は、1 型または 2 型糖尿病の存在、片側または両側の眼瞼浮腫（多くの場合は充血し、眼瞼表面の微小血管の顕著な拡張を伴う）、軽度の RAPD 以外の眼瞼機能不全の欠如、高度パターンのない最小限の VF 欠損、眼の炎症または頭蓋内圧亢進の証拠の欠如などである [ 15、118 ]。対側の眼の眼瞼混濁がよくみられる [ 15 ] 。眼瞼浮腫は最大 12 か月持続することがあり、その後は自然に消失し、眼瞼萎縮はほとんどまたはまったく残らない [ 15、118 ]。虚血の FAG特徴がしばしば明らかである [ 15 ]。この型の発症機序は不明であり、いくつかの著者は前板ONH領域の軽度かつ可逆的なOD虚血型を仮定している[ 15 ]。以前の著者は、OD虚血は、神経機能障害を伴わないOD浮腫から、永続的なVF喪失を伴う明白なOD梗塞（NA-AION）まで、幅広いスペクトルを持つ可能性があることを示唆している[ 15 ] 。「初期NA-AION」と糖尿病性乳頭症はどちらもOD虚血のFAG特徴を示し、ONH軸索梗塞を伴わない、最小限かつ可逆的なOD虚血を伴うIONと考えられる可能性がある[ 11、15、118 ]。

d. 圧迫性視神経症：腫瘍を含むいくつかの前眼窩病変がONの圧迫を引き起こし、その結果ODが腫れて視力低下を起こすことがある[ 111 ]。これらの症例の典型的な臨床的特徴は、軽度の眼球突出、まぶたや眼球運動の異常やその他の神経症状、眼球運動で悪化する疼痛、およびNA-AIONでは珍しい4～6週間後のOD浮腫の持続など、他の眼窩疾患の徴候を伴う、徐々に進行する視力低下である。OD虚血のFAの特徴は認められない（表2）。

e. ONHドルーゼン：両側性かつ非対称性であることが多く、OD浮腫に類似することがありますが、視覚機能は概ね正常です。ON軸索圧迫に起因すると考えられる、緩徐に進行するVF低下を伴うことがあります。まれに、特に50歳未満の患者において、NA-AIONの発生との関連が報告されています[ 15 , 35 , 36 ]。

f. 両側性OD浮腫：これらの形態は、NA-AIONを伴うDDに含まれることはほとんどありません。NA-AIONの両側同時型はまれであり、典型的には重度の全身性低血圧、眼球外手術、および薬物使用に関連するためです[53、65、80、83]。両側OD浮腫と正常な視力機能を持つ患者は、乳頭浮腫または全身性重度高血圧の可能性が高いです[ 111 ] 。乳頭浮腫、すなわち頭蓋内圧亢進によって続発するOD浮腫は、典型的には高頭蓋内圧の症状に関連しています。DDには神経画像検査と腰椎穿刺が必要です。全身性高血圧に関連する乳頭浮腫は、高血圧性網膜症の徴候に関連しています。両側性視神経浮腫と異常な視覚機能を有する患者は、両側性脱髄性視神経炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、およびMOGを有している可能性が高く、脳と眼窩の造影MRIによる検査が必要である[ 111 ]。

7.3. 慢性NA-AION期における鑑別診断

この段階では、DDには眼瞼萎縮の他のすべての原因が含まれる可能性があります。さらに、稀に眼瞼陥凹が存在する可能性があることを考慮すると、緑内障性視神経症（GON）やその他の非緑内障性眼瞼陥凹の原因を除外する必要があります。

a. 眼底萎縮：眼底検査で淡い眼窩影（OD）として現れ、前部視路障害の典型的な特徴を示す[ 119 ]。眼窩萎縮の原因には、先天性視神経症、外因性眼窩圧迫、内因性眼窩腫瘍、血管疾患（AION、網膜中心動脈閉塞症、頸動脈閉塞症など）、炎症性、感染性、中毒性、外傷性視神経炎、乳頭浮腫などがある。前部視神経萎縮は診断が困難な場合があり、脳および眼窩の造影MRIによる検査が必要となる[ 119 ]。

b. 緑内障性視神経症（GON）： NA-AIONは、急性期以後は非緑内障性視神経症であり、特に臨床歴が不明瞭で眼圧が正常範囲内にある場合、すなわち正常眼圧緑内障が存在する場合に、GONと混同されることがより頻繁にあります[ 120 ]。ODカッピングへの進行は、A-AIONで頻繁に見られ（症例の90％以上）、NA-AION眼ではまれ（症例の2％）[ 106 ]、高度または弓状VF欠損を伴う可能性があり、GONからDDを困難にしています[ 120 ]。未治療のGONは定義上進行型であることを考えると、DDは困難であり、長期の経過観察が必要になる場合があります。

7.4. 鑑別診断にはどのような検査が有用でしょうか?

a. 血液検査：50歳未満の患者では、血球算定、赤血球沈降速度（ESR）、C反応性タンパク質（CRP）、血小板数、ホモシステイン値の検査を行うべきである。ご存知の通り、ESRおよびCRPの高値はGCAの診断に有用である[ 1 , 11 , 46 , 47 ]。

b. フルオレセイン蛍光眼底造影（FAG）： NA-AIONの典型的なFAGの特徴は特定されていないが（A10、A100およびA77）、NA-AION症例の70～80％にOD虚血と一致するパターンが認められ、軽度灌流遅延から重度灌流障害までの範囲にわたる[ 11、15 ]。NA-AIONにおけるOD虚血のFAGの特徴は、特徴的なOD早期充填遅延（症例の55 ～75％）、OD早期分節性過蛍光（症例の50～70％）および非常に早期の脈絡膜動脈相での円形または局所的または分水嶺パターンの乳頭周囲脈絡膜充填遅延（症例の25％）で構成される。ODからの晩期漏出も頻繁に認められる[11、15、27 ]（ 36 di A102）。 OD虚血の軽度のFAGの特徴は、「初期NA-AION」や糖尿病乳頭症にも見られ[ 15 ]、後者では表面拡張血管からの典型的な早期漏出も見られる[ 15 ]。対照的に、ODのFAG徴候と乳頭周囲脈絡膜虚血は、視神経炎などの非虚血性OD浮腫では典型的には存在しない[ 28 ]。さらに、 FAG画像では、虚血を免れたOD領域の血管拡張が頻繁に示され[ 11、15、27 ] 、虚血の存在下でOD灌流を増加させる自己調節機構としてのいわゆる「贅沢灌流」の仮説を支持している[ 17 ]。

c. 光干渉断層撮影（OCT）： ONHの構造に関する広範な情報を提供できる非侵襲性の検査です。NA-AIONの診断的OCTの特徴はまだ認識されていませんが[ 3、45 ]、OCTはリスクのあるディスクまたはODドルーゼンを特定し、OD浮腫または萎縮を評価して病気の経過をモニタリングするために使用できます[37、41]。以前の著者は、健康な眼と比較して、NA-AIONに罹患した患者はOD浮腫のために急性期に乳頭周囲RNFLの厚さが有意に増加し、視神経萎縮への進行により慢性期に有意に減少することを実証しました[ 41 ]。さらに、急性期後のNA-AIONのOCTでは、RNFLとRGCの両方の損失がVF損失と相関していることが実証されています[ 41 ] 。最近の研究では、OCTが急性期後のNA-AIONとGONの判別に役立つ可能性があることが示されており、NA-AION眼よりもGONで神経網膜最小縁幅が有意に薄く、篩骨板深さが有意に深いことが示されている[ 121 ]。この差は疾患の重症度とともに拡大し、異なる障害に対する異なるリモデリングパターンを示唆しており、GONではグリオアーキテクチャーの喪失が一般的で、NA-AIONではグリオアーキテクチャーの肥大が見られる[ 122 ]。さらに、OCTの特徴に関する最近の系統的レビューとメタアナリシスでは、急性期後のNA-AION眼では上方RNFLの厚さがPOAG眼よりも有意に薄く、下方RNFLの厚さはPOAGでNA-AION眼よりも有意に薄いことが明らかになった[ 43 ]。これらの違いは、2つの疾患の異なる病態生理学的メカニズムを示唆している可能性がある[ 43 ]。

d. OCT血管造影（OCT-A）：眼血管密度を描出する最近の非侵襲的技術である。以前の研究ではOCT-Aを使用して、NA-AIONの影響を受けた眼では、健常眼と比較して、急性期と慢性期の両方で、乳頭周囲領域とOD血管密度の部分的および全体的な有意な減少が実証されている[ 123 ]。さらに、慢性期では、ONHと乳頭周囲領域の血管密度がRNFLの損傷とVF損失に直接関係していることが実証されている[ 123 ]。最後に、最近の研究では、健常者ではONHの側頭セクターが最も高い血流密度を示し、NA-AION眼で最も損傷を受けているように見えることが実証されており[ 124 ] 、これはNA-AIONで鼻のFV欠陥が優勢である理由を説明できる可能がある[ 34、102、103 ]。

e. 造影剤（ガドリニウム）および脂肪抑制剤を用いた眼窩および脳の磁気共鳴画像（MRI）：NA-AIOの非典型的特徴が存在する場合、他の病態を除外するために必須です。NA-AIONの眼窩および脳RMI画像では、正常な眼窩内および頭蓋内ONが示され、特に高齢患者で脳血管変化の徴候と頻繁に関連するODおよびONの異常な増強または拡散制限はありません[ 115 ]。局所制限拡散を伴わないODの造影後増強は、NA-AIONに特異的であると思われ、非虚血領域のいわゆる「贅沢な灌流」を反映している可能性があり、または血液脳関門の喪失を伴う血管内皮損傷を反映している可能性があります[ 115 ]。炎症性、圧迫性、または浸潤性視神経炎の場合、RMI画像では眼窩内ONの腫脹と増強が認められる[ 115 , 125 ]。一方、ON鞘および眼窩脂肪の増強は、GCA関連血管炎を強く示唆する[ 46 , 47 ]。さらに、脳および眼窩のMRI画像は、多発性硬化症などの脱髄疾患、および様々な性質の眼窩病変の存在を診断する際に有用である[ 125 ]。

f. 視覚誘発皮質電位（VECP）： VEPは視覚伝導路の異常を同定することができ、NA-AIONと視神経炎の鑑別に有用である。VECPは、ON線維の典型的な脱髄によって引き起こされる視神経炎において遅延することが知られている。NA-AIONと特発性または脱髄性ON患者を比較した以前の著者らは、視神経炎患者ではP100波の潜時が有意に短縮しているのに対し、NA-AION患者ではP100振幅が有意に減少していることを発見した[ 126 ]。

g. 頸動脈のEcoドップラー：特に眼虚血症候群、網膜塞栓症、または神経学的欠損がある場合には必須です。

h. コンピュータ断層撮影血管造影（CTA）：特に片側頭部または頸部の痛みを訴える患者では、頸動脈解離を除外するために検討されることがあります。

8. 予後

NA-AION の予後は、視力喪失の重症度と診察時の ON 損傷の程度によって決まります。

NA-AIONにおける視力低下は典型的には急性で安定しているが、発症後数日間にさらに悪化することも珍しくない。しかし、NA-AIONの臨床経過は、大部分の症例で数週間、長くても2～3か月以内に安定する[ 100、127、128 ] 。視力低下の最低点は通常2～3か月以内に達成される進行性型も報告されている[ 129 ]。2～3か月以降の進行性視力低下は極めてまれであり、他の臨床実体、特に圧迫性神経障害を除外する必要がある。

NA-AION症例の自然経過は、これまでに行われた大規模前向き研究によって調査されている。IODNT研究では、NA-AION眼は外科的処置を行わなくてもVAが安定しているか自然に改善することが示された[ 128 ]。特に、初期のVAが20/64以下であった未治療のNA-AION眼では、2年間の追跡調査で、約30%の症例で少なくとも3スネレン視力の回復が見られ、20%ではさらに3視力以上の視力低下が見られ、50%の症例では発症後にVAに変化がなかった[ 128 ]。一方、VF障害の改善はそれほど一般的ではないようである[ 130 ]。 Hayrehらは、発症後2週間以内に初診し、VAが20/70以下のNA-AION患者386名の自然経過を追跡調査したところ、臨床発症から6ヶ月後にVAとVFの障害がそれぞれ40%と25%の症例で自然に改善したと報告している[ 100 ]。最終的な視力改善は、高齢患者や、特に糖尿病や高血圧などの複数の全身血管疾患を有する患者ではより劣っていたことがわかった[ 131 ]。

一般的に、NA-AIONの予後は比較的不良で、大多数の症例で永久的な視力喪失に至り、患者の40～50%は患眼に重度の視力障害または法的失明を呈します。未治療のNA-AION患者の最終的な視力（VA）は非常にばらつきがあり、患者の50%はVA 20/30以上に達し、25%はVA 1/10以下に達します[ 100 ]。

NA-AIONにおけるVA喪失とVF欠陥は、Na-AION患者の生活と仕事の質を著しく低下させることが実証されています[ 132 ]。

視力は一般的に発症後2～3ヶ月以内に安定しますが、その後同じ眼に再発するリスクは3～8％と推定されています[ 129 , 133 ]。

他眼の障害も深刻な問題であり、最初の眼の損傷から5年以内に症例の15～30％に発生し、エピソード間の時間の平均は7～12か月であると報告されています[ 99 ]。若年、複数の初期のVF障害、糖尿病、慢性腎不全、重度のOSASは、他眼障害のリスク増加と有意に関連しています[ 15、44 ]。最初に罹患した眼の臨床所見は、2番目に罹患した眼の予後を予測するものではないことが実証されています[ 1 ]。さらに、5年間の追跡調査中に症例の10％で、VAが保持され、NA-AIONに一致するVF欠陥が存在する無症候性の他眼障害が実証されています[ 134 ]。

9. 治療と予防の選択肢

NA – AONに対する治療法と予防法については、いまだに大きな議論がある[ 1、2、3、4、5、6、11、45、110 ]。

数多くの外科的および医学的治療戦略が試みられてきましたが、その中には次のようなものがあります。

9.1. 外科的治療

• –視神経頭鞘減圧術：1989年にSergottらは、「視神経頭鞘減圧術」と呼ばれる外科手術が「進行性」NA-AIONの症例でVAを改善する可能性があると主張した[ 135 ]。この外科手術では、ON周囲の組織に2つ以上のスリットまたは窓を作成し、脳脊髄液を排出することでON周囲の圧力を下げ、「コンパートメント症候群」効果を阻害し、ONHレベルでの血管および軸索輸送を増加させ、可逆的に損傷した軸索を保護する。この手術法は、進行性NA-AIONだけでなく、あらゆる種類のNA-AIONの症例で世界中で支持された。虚血性視神経症減圧試験（IONDT）は、「視神経頭鞘減圧術」がNA-AIONに有効かどうかを評価するために提案された前向き、対照、ランダム化臨床試験であった[ 34 ]。研究は2年間にわたって行われ、治療を受けたNA-AION患者119人と治療を受けなかった患者125人を対象に行われ、この外科的治療は効果がなく、有害である可能性があるという結論に達し、治療は中止されました。 [ 128 ]
• –経硝子体視神経切開術：この外科手術は、中心後部硝子体切除術と、外眼部鼻縁の穿刺切開により強膜管を開通させることで、コンパートメント症候群を治療し、眼房中軸索栄養血管の圧迫を軽減する。この外科手術後の有望な結果は、小規模な非対照非ランダム化研究で報告されている[ 136 ]。

9.2. 医療処置

NA-AION 患者には、次のようないくつかの治療法が使用されています。

• –コルチコステロイド（CS）：抗浮腫作用および抗炎症作用がよく知られているため、ステロイドはNA-AIONの治療に、毛細血管透過性を低下させて眼瞼浮腫の解消を促進し、それによって毛細血管と軸索の圧迫を軽減し、ONH血流を改善し、虚血性軸索の生存率を高めることが提案されています。しかし、NA-AIONの治療におけるその使用は依然として議論の的となっています[137、138 ] 。CSは1960年代後半から全身、眼周囲、または眼内投与によりNA-AIONの治療に使用されており、小規模な非対照試験では、CSで治療した患者は未治療の患者と比較してVA視力の改善が大きかったと報告されています[ 138 ]。

2008年にHayrehとZimmermanは、VAが20/70以下で発症から2週間以内に診察を受けたNA-AION患者696名を対象に、大規模な前向き非ランダム化「患者選択」非盲検試験を実施しました。患者はプレドニゾン80 mg/日の経口投与を14日間受け、その後2か月かけて漸減しました。NA-AION発症から6か月の時点で、著者らは治療を受けた患者の70%と未治療の患者の40%でVAが改善したのを観察し、治療を受けた患者の40%と未治療の患者の25%でVFが改善したと報告しています[ 137 ]。著者らは、NA-AIONの急性期に全身CSで治療することは視覚機能の改善に効果的であると結論付けています[ 137 ]。

いくつかの研究では、NA-AION患者、特に診察時に視力が非常に低い症例におけるCSの視力転帰への有益な効果は確認されなかった[ 101 ]。

最近行われた前向きランダム化比較二重盲検臨床試験では、急性NA-AIONに対するCS治療はOD浮腫の解消を有意に加速し、ONの電気生理学的パラメータを改善したが、最終的な視覚的転帰は改善せず、逆にうつ病、高血糖、眼圧亢進、肺塞栓症などの有害な副作用を引き起こす可能性があることが示された[ 139 ]。

最近のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、全身CSによる治療はNA-AION患者のVAまたはVFを有意に改善しないことが判明しました[ 140 ]。

最後に、NA-AIONの治療に対するCS（トリアムシノロンアセトニド）の硝子体内投与の結果はまだ不明である[ 141 ]。

• –アスピリン： NA-AION患者における一次治療として、また同一眼および他眼への再発予防策として研究されてきた。大規模後ろ向き症例対照研究では、NA-AION患者において、アスピリンを疾患前、疾患中、および疾患後に投与した場合、最終的なVAおよび同一眼への再発率は、未治療患者と比較して同等であったことが示された[ 99 , 142 ]。

アスピリンが第2眼の障害のリスクを減らす可能性があるという証拠はいくつかあるが[ 143 ]、この知見は議論の余地があり、2つの大規模な長期追跡調査では、対側眼のNA-AIONのリスクを減らす上でアスピリンの利益は得られなかった[ 99、142 ]。

治療や予防策としての利点に関する証拠がないにもかかわらず、NA-AIONに関連する血管障害の危険因子のために、アスピリンは依然として多くの医師によって推奨されています[ 3、5、45 ]。

• –抗血管内皮増殖因子（VEGF）の硝子体内注射：抗VEGF薬を使用する根拠は、外眼部腫脹と微小血管およびON軸索への二次的圧迫を軽減することである。NA-AIONに対する抗VEGFの硝子体内注射の結果は依然として議論されている[ 144 ]。さらに、加齢黄斑変性に対する抗VEGF薬の硝子体内注射直後にNA-AIONが発生した症例が数例報告されている[ 79 ]が、これは硝子体内注射によって誘発される短期的なIOP上昇と、注入物質の血管収縮作用に関連している可能性があり、特にディスクリスクや血管自動調節障害などの素因を持つ患者ではその傾向がある。
• –抗凝固薬および血栓溶解薬：稀に、多発性微小塞栓症がNA-AIONの病態に関与する可能性がある[ 11 ]。NA-AION患者に対するヘパリンおよびワルファリンによる治療の有益な効果が実証されている[ 145 ]。
• –ヘパリン誘発体外LDL/フィブリノーゲン沈殿法：この処置は血液からフィブリノーゲン、LDL、コレステロール、トリグリセリドを除去し、血漿粘度を低下させ、微小循環を改善し、NA-AION患者の最終的なVAを増加させる効果があることが示されている[ 146 ]。
• –神経保護物質：神経保護とは、ニューロンの生存と機能維持を目的とした治療戦略と定義されます。NA-AION眼におけるONH虚血の最終的な結果はRGCの死であることから、神経保護戦略は潜在的な治療法として示唆されています[ 147 , 148 , 149 ]。

顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）、オメガ3多価不飽和脂肪酸、Rhoキナーゼ阻害剤、間葉系幹細胞、アスタキサンチンなど、いくつかの物質がNA-AION動物モデルにおけるRGCのアポトーシスを減少させることが実証されている[ 149 ]。神経保護作用を持つとされる様々な分子がNA-AION患者の治療に用いられてきたが、その有効性を検討する研究は、対象患者数が少ないことや対照群が設定されていないことなどにより限界があり[ 147 , 148 , 149 ]、有望な結果が得られているものの、更なる対照臨床試験が必要である。

特に：

• a. レボドパ/カルビドパ：神経伝達物質および神経保護薬である。NA-AIONにおけるこれらの使用については議論がある[ 150 ]。
• b. 硝子体内注射によるエリスロポエチン（EPO）溶液：EPOは体外でRGCのアポトーシスを減少させることができ、NA-AIONの小規模コホートにおける硝子体内注射はVAにいくらかの改善を示した[ 151 ]。
• 紀元前 ブリモニジン酒石酸塩：2つの小規模な研究でNA-AION患者を対象に局所ブリモニジン酒石酸塩による治療の効果を調査したが、視覚機能の改善は認められなかった[ 152 ]。
• d. メマンチン：NA-AION患者のVAは未治療群と比較して改善する可能性があるようだ[ 148,149 ]
• e. シチコリン：シチコリン500mg/日の経口溶液を6ヶ月間投与すると、AION患者のVA、VF、視覚誘発電位、およびRNFLの厚さを維持するのに有益であることが示された[ 153 ]。
• f. カプターゼ2阻害剤：アポトーシスを阻害するカプターゼ2阻害剤であるQRK207の硝子体内注射の使用を評価する臨床試験では、有効性が示されなかった[ 148、149 ]。
• グラム。 ガムマスチック抽出物RPh201：ガムマスチックの単離植物抽出物であるRPh201の皮下注射は、NA-AION患者の視覚機能の改善に有望な結果を示した[ 154 ]。
• 時間。 高圧酸素療法（HBO2）： HBO2中の純酸素吸入は、損傷組織への酸素輸送を改善し、虚血性ON軸索の回復を助けると考えられています。さらに、NA-AIONの実験動物モデルにおいて、HBO2はアポトーシス関連遺伝子の発現を抑制することで神経保護効果を発揮することが実証されています[ 155 ]。NA-AION患者における有効性については相反するエビデンスがありますが、有望な結果を示す症例報告がいくつか発表されています[ 155 ]。
• 私。 エンドセリン受容体拮抗薬：ボセタンはエンドセリン受容体拮抗薬であり、健常者および緑内障患者の眼瞼内反症（ONH）血流を増加させることが実証されています。NA-AIONの急性期におけるボセタン経口投与の効果を検討する多施設共同二重盲検ランダム化比較試験が現在実施中です[ 156 ]。
• –低視力リハビリテーション：重度の視力低下の場合、残存視力を最大限に高めるためにリハビリテーションが有益となる場合があります。これには、視野欠損への適応訓練、拡大鏡の使用、視覚補助などが含まれる場合があります[ 157 ]。

9.3. 予防策：危険因子と関連する合併症の個別化と治療

NA-AIONには有効な治療法が存在しない[1、2、3、4、5、6]ことを考慮すると、実際の治療戦略の目的は、根本的な修正可能な危険因子を特定し、可能な限り制御して、患眼および反対側の眼における新たなNA-AION発作の発症を予防することである[ 11、45、148、149 ] 。

この点に関して、眼科医は以下の重要な点を覚えておく必要があります。

• -完全な病歴調査には、以下の項目が含まれるべきである[ 14、44 ] ：過去の病歴（例：血管症の危険因子）；最近の手術歴；社会歴（例：喫煙）；薬物（例：アミオダロン、PDE-5i）；日中の眠気、疼痛、下顎跛行などOSASおよび巨細胞性動脈炎の症状の存在。
• -NA-AION のすべての患者に、内科医、内分泌科医、神経科医、呼吸器科医を含む専門職チームによる完全な多科評価を受けさせ、全身性高血圧、糖尿病、高脂血症、OSAS などの修正可能なリスク要因を特定し、管理できるようにします。
• -NA-AIONの発症に関連する血管疾患のリスクを減らすために、全てのNA-AION患者に禁煙、体重減少、運動を要請する[ 14、58、62 ]
• -夜間低血圧はNA-AIONの重要な素因であることが証明されているため、これを避けることが重要です。この点では、夜間や就寝前に降圧薬を服用することは避けることが重要です[ 11 ]。
• -NA-AION患者には、特に患眼の位置から側臥位で眠ることを避けるように指示する[ 51 ]。
• -境界性または高IOP値がある場合には、ONH血流を改善するために眼圧低下治療を提案する。
• -NA-AION患者に硝子体内注射による治療を処方する場合には注意が必要である。硝子体内注射後の急激なIOP上昇によりOD循環が損なわれ、患眼のVA低下が進行したり、反対側の眼でNA-AIONが発生する可能性があるからである[ 79 ]。
• -NA-AIONを発症したすべての男性患者に対し、ホスホジエステラーゼ5阻害薬（PDI5i）の使用について尋ねること。さらに、PDI5iの処方前には眼科検査を受けさせるべきであり、特に眼科が混雑している場合は、薬剤の使用によってNA-AIONを発症するリスクについて説明し、最終的にはPDE5iの服用を控えるように促すべきである。NA-AIONとPDE5iの推定との関連性についてはまだ議論が続いているが、NA-AIONの既往歴はPDI5i療法の絶対的禁忌であるべきであると示唆する著者もいる[ 81 , 82 ]。
• -NA-AIONの患者全員にアミオダロンの使用の可能性について尋ね、陽性症例では、視神経症と薬剤投与との関連性の可能性について心臓専門医に注意を促すべきである[ 84 ]。
• -経口避妊薬を服用しているすべての女性のNA-AION患者に、NA-AIONの発症との因果関係の可能性について知らせること[ 85 ]
• -高ホモシステイン血症がある場合にはビタミンB6、B12、葉酸の補給が推奨されるが、血管イベントの減少のためにホモシステイン値を下げることの価値は証明されていない[ 3 ]。

9.4. 将来の研究と治療

• –幹細胞療法：NA-AION患者に対する有望な治療戦略です。視神経の再生と修復を支援するための幹細胞の使用に関する研究が進行中で、動物モデルにおける予備的な知見は有望です。NAIONに対する幹細胞療法の開発は、現在、ヒト臨床試験の初期段階にあります。幹細胞は、血管新生、神経再生、神経回復を促進し、アポトーシスを減らし、酸化ストレスと炎症を抑制することで、虚血性神経組織損傷の修復に効果があることが実証されています。さらに、幹細胞は、ニューロンの分化転換の結果として新しいRGCを生成するための実行可能な選択肢と考えられています。NA-AION患者の小規模コホートにおける骨髄由来幹細胞の球後、テノン嚢下、静脈内投与により、処置後6か月以内に治療眼の80％でVAの有意な改善が見られました[ 158 ]。 NA-AION患者に対する自己間葉系幹細胞エクソソームの硝子体内注射の結果は現在調査中である[ 159 ]。
• –遺伝子治療：ONの再生と修復を促進するための遺伝子治療は、もう一つの研究分野です。遺伝子治療は、ONに影響を与える疾患における遺伝子変異の置換、およびONの成長と再生の経路を抑制または活性化する遺伝子の改変を目的として研究されてきました。遺伝子治療を用いた動物実験では、ONの軸索再生とRGCのアポトーシス減少がある程度実証されています[ 160 ]。研究者らは、ウイルスベクターを用いてニューロンの発達と修復を促進する遺伝子を送達する方法を研究しています。この戦略は現在実験段階にあるため、安全性と有効性を確認するためにはさらなる研究が必要です。

10. まとめ

非動脈炎性前部虚血性視神経症は、患者に深刻な結果をもたらす一般的な疾患であり、中高年者の失明や重度の視力障害の最も重要な原因の一つとなっている[ 10 ]。

NA-AIONの臨床診断を可能にする特徴的な臨床症状は、OD腫脹に関連する急性の片側性無痛性視力喪失である[ 1、2、3、4、5、6、11、45 ]。

NA-AIONの正確な病因と病態生理は未だ完全には解明されておらず、依然として活発な議論が続いています。また、組織学的に検討されたNA-AION症例の少なさも、その病態解明の不完全さの一因となっています[ 16 ]。NA-AIONは、ONH血流供給の急性欠乏によって引き起こされ、ONの急性虚血性梗塞と、それに続く網膜神経節細胞のアポトーシスによって引き起こされると考えられています[ 1 , 7 , 8 , 9 , 17 ]。

より正確には、ONHに血液を供給する短い後毛様体動脈の一時的または永続的な低灌流がOD浮腫を引き起こし、特に構造的に密集しやすいODで、非拡張性領域（ONH表面と篩骨板の間の部位）でコンパートメント症候群を誘発する可能性があると考えられています。二次的な炎症はON軸索とグリア組織への損傷を拡大し、最終的にアポトーシスによるRGCの二次的な死につながる可能性があります[ 1、7、8、9、17 ] 。この一連のイベントは、ONH毛細血管のレーザー誘導損傷によって得られたNA-AIONの動物（げっ歯類および非ヒト霊長類）モデルで確認されています[ 40 ] 。ただし、種間で解剖学的および病態生理学的な差があるため、実験結果は慎重に解釈する必要があります[ 17 ]。

OD急性循環不全の発症には、大多数の症例で明確な主原因は見つかっていないものの、全身性低灌流、夜間低血圧、血管痙攣、局所動脈硬化による血管閉塞、静脈閉塞、血栓症、塞栓症、遠隔部位からの多発性微小塞栓症など、いくつかの誘因因子が示唆されている[ 7 , 8 , 9 , 17 ]。さらに、ONHレベルでの血管自己調節機構の障害が、NA-AION発症の重要な促進因子となる可能性も考えられている[ 7 ]。

NA- AIONの発症には、解剖学的異常、遺伝的素因、全身血管リスク因子、医薬品の使用など、他のいくつかの素因または誘発性リスク因子や併存疾患が関連付けられています[ 1、3、5、11、12、14、44 ] 。患者ごとに異なるリスク因子の存在は、予後および治療に影響を及ぼします。NAIONの根底にある病態生理学的メカニズムとリスク因子をより深く理解することは、この疾患の発症リスクが高い人を特定し、予防措置と早期介入を実施して不可逆的な視力喪失を阻止するために不可欠です。

NA-AIONの診断は主に臨床的に行われ、臨床症状、眼底検査、患者の病歴、そして他の病因の除外に基づいて行われます[ 1 , 2 , 4 , 110 ]。視野欠損は発症時に必ず存在するのに対し、視力低下は症例の3分の1では見られない可能性があることを念頭に置き、視野検査はNA-AIONにおいて最も重要な診断検査と考えられています[ 11 , 103 ]。

予後と治療の両方の理由から、NA-AION を他の病状と区別することが重要です。

OD腫脹の他の原因には、動脈炎性AION（A-AION）、脱髄性、浸潤性、および圧迫性視神経症などの視力および生命を脅かす疾患があることを考慮すると[ 110、111 ] 、不可逆的な視力喪失を防ぎ、患者の転帰を改善するには早期診断が不可欠です。特に、虚血性視神経症が疑われる場合は、巨細胞性動脈炎（GCA）による動脈炎型を除外することが必須です。GCAは確かに深刻な視力および生命を脅かす状態であり、早期診断と高用量ステロイド療法による治療により失明や重篤な全身合併症を防ぐことができるため、眼科において唯一の本当の医療緊急事態と考えることができます[46、47]。鑑別診断には、視野検査、血液検査、フルオレセイン蛍光眼底造影、OCTおよびOCT血管造影、および脳と眼窩の右眼回旋運動（RMN）が必要になる場合があります。

NA-AIONの予後は比較的悪く、ほとんどの場合、永久的な視力喪失につながり、患者の40～50％は患眼に重大な視力障害を残すか、法的に失明する[ 2 ]。

同じ眼への再発のリスクは3～8％と推定されている[ 129、133 ]が、最初の眼の損傷から5年以内に反対側の眼が侵される症例は15～30％と報告されている[ 99 ] 。多くの治療法や手順が提案され、試されてきたが[ 1、11、45、110、148、149 ] 、現在のところNA -AIONに対する効果的な治療法や予防法は見つかっていない[ 2、3、4、5、6 ] 。NA – AIONは多因子疾患であると思われるため、病因が異なればおそらく異なる治療法が必要になるため、一般的な治療選択肢が存在する可能性は低いと思われる。したがって、実際の治療戦略の目的は、潜在的な修正可能な危険因子および関連する合併症を特定し、可能な限り制御することであり[ 14 , 44 ]、患眼および他眼における新たなNA-AION発作の発生を可能な限り予防することを目指す[ 3 , 5 , 45 ]。NA-AION患者の治療には、コミュニケーションと治療の連携を改善するために、一般医、内分泌科医、神経科医、呼吸器科医からなる多職種チームの関与が必要になる場合がある。また、綿密な観察と頻繁なフォローアップも必須である。

NA-AIONの有効な治療法を継続的に模索する中で、数多くの有望な医薬品の研究が行われており、この病気の治療は将来的に改善されると期待されています。NA-AIONの動物モデルは、この疾患の病態生理をより深く理解し、新しい治療法を評価するためのプラットフォームを提供するために開発されました[ 40 ]。さらに、NA-AIONにおける視神経の損傷を阻止または軽減することを目的とした神経保護薬、幹細胞療法、遺伝子療法などの有望な治療法の研究が現在進行中です[ 148、149、160 ]。

11. 結論

結論として、本レビューは、NA-AIONの複雑さを理解しようとする医療従事者と一般の人々の両方にとって、包括的かつ貴重なリソースを提供します。疫学、リスク因子、臨床症状、診断アプローチ、そして管理戦略を深く掘り下げることで、臨床医はこの困難な視神経症に関する重要な理解を得ることができます。さらに、より良い治療法と予防策の探求に向けた継続的な研究と連携の重要性を強調しています。医療界がNA-AIONに関する知識を深め続ける中で、この疾患に苦しむ人々のより明るい未来のためには、さらなる研究が必要です。

略語

イオン	虚血性視神経症
ナアイオン	非動脈炎性前部虚血性視神経症
アイオン	動脈炎性前部虚血性視神経症
外径	視神経乳頭
の上	視神経
ONH	視神経乳頭
RGC	網膜神経節細胞
VA	視力
VF	視野
眼圧	眼圧
RNFL	網膜神経線維層
RAPD	相対的求心性瞳孔障害

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著者の貢献

概念化、MLS および MZ。方法論、MLS、FP、LS、CS および MZ。検証、MLS、FP、LS、CS および MZ。形式分析、MLS。調査、MLS および MZ。リソース、FP、LS および CS。執筆 – 原稿準備、MLS および MZ。執筆 – レビューおよび編集 MLS および MZ。視覚化、MLS、FP、LS、CS および MZ。監督、FP、LS および CS。プロジェクト管理、FP、LS および CS。すべての著者は、原稿の公開バージョンを読んで同意しました。

利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言する。

資金調達声明

この研究は外部からの資金提供を受けていません。

脚注

免責事項／発行者からの注記：すべての出版物に含まれる声明、意見、データは、個々の著者および寄稿者のものであり、MDPIおよび／または編集者のものではありません。MDPIおよび／または編集者は、コンテンツに記載されているアイデア、方法、指示、または製品に起因する人身または財産への損害について、一切の責任を負いません。

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